Le terapie mirate (target therapy in inglese) rappresentano l’avanguardia delle nuove armi contro molte malattie, in primo luogo i tumori. Nell’era della medicina di precisione, le terapie mirate non possono prescindere da un raffinato approccio diagnostico che, grazie ai test per evidenziare i biomarcatori molecolari che caratterizzano il singolo paziente, permette d’individuare la forma tumorale specifica che l’ha colpito. Su questa base, i farmaci oncologici innovativi di ultima generazione agiscono in modo molto più specifico sui meccanismi molecolari della malattia, di solito a livello di recettori del segnale posti all’esterno della cellula o di vari cammini di intracellulari di trasduzione del segnale.
Un’offerta di farmaci in continua crescita
Sono ormai diversi i farmaci innovativi contro i tumori in commercio anche in Italia, e il loro numero è destinato a crescere nel prossimi anni grazie alle nuove autorizzazioni in arrivo. La Legge di Bilancio 2017 (art. 1, commi 402, 403 e 404, Legge n. 232 del 11 dicembre 2016) ha istituito il Fondo per il concorso al rimborso alle regioni per l’acquisto dei medicinali oncologici innovativi, per un importo pari a 500 milioni di euro nel 2017. Tale fondo si è andato ad aggiungere al preesistente Fondo per il concorso al rimborso alle regioni per l’acquisto dei medicinali innovativi, in cui rientrano ad esempio le terapie mirate contro il virus dell’epatite C. Gli elenchi aggiornati dei farmaci innovativi che accedono ai suddetti fondi sono elaborati e pubblicati con cadenza mensile da parte dell’Agenzia italiana del farmaco, sulla base dei pareri della Commissione consultiva tecnico-scientifica e a fronte dell’applicazione dei criteri definiti nella Determinazione Aifa n. 519 del 31 marzo 2017 (GU n. 80 del 5 aprile 2017);
I farmaci attualmente inclusi nell’elenco Aifa dei prodotti oncologici innovativi includono i principi attivi pertuzumab (per il carcinoma mammario HER2 positivo), Nab paclitaxel per il trattamento di prima linea dell’adenocarcinoma metastatico del pancreas, idelalisib per la leucemia linfatica cronica e il linfoma follicolare, ibrutinib per linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario e altre patologie ematologiche, nivolumab (melanoma avanzato, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e carcinoma a cellule renali avanzato ) e pembrolizumab (melanoma avanzato e prima linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)).
Come funzionano le terapie mirate
Il sito dell’americano National Cancer Institute distingue due principali tipologie di terapie mirate, basate rispettivamente sull’impiego di piccole molecole o di anticorpi monoclonali. Le prime, somministrate per os in capsule o compresse, sono indirizzate verso target intracellulari, grazie alla loro capacità di entrare facilmente nelle cellule. Le seconde, invece, sono somministrate per endovena o iniezione sottocutanea e riconoscono in modo selettivo specifiche molecole sulla superficie esterna della cellula.
Molte terapie mirate esercitano un effetto immunostimolante sul sistema immunitario del paziente, che viene così stimolato a distruggere le cellule tumorali, ad esempio superando i meccanismi di “mascheramento” che le stesse mettono in atto. Altri farmaci intervengono bloccando i meccanismi alla base della proliferazione incontrollata delle cellule tumorali, sia impedendone la duplicazione che inibendo la formazione dei vasi sanguigni necessari ad alimentare il tumore con i nutrienti.
I farmaci per le terapie mirate, in questo caso di solito anticorpi monoclonali, possono anche essere utilizzati per il drug targetting di tossine, agenti chemioterapici o sostanze radioattive, che vengono così rilasciate in modo selettivo nel sito desiderato per la loro azione. Altri principi attivi stimolano i meccanismi di morte cellulare che spesso risultano alterati nelle cellule tumorali, spiega il National Cancer Institute. Nei tumori alla prostata e al seno si usano anche terapie mirate di tipo ormonale che intervengono a livello dei meccanismi specifici che coinvolgono gli ormoni nello sviluppo del tumore.
La scelta del farmaco più appropriato per lo specifico paziente avviene ancora per lo più sulla base di una biopsia del tumore, tecnica che permette di accertare in modo puntuale e preciso con quale tipo di cellula tumorale si abbia a che fare, ma che può risultare molto invasiva per il paziente. Il futuro sembra andare sempre più nel senso di una diagnosi basata sulle cosiddette biopsie liquide, che permettono di individuare e caratterizzare le cellule tumorali in circolo nel sangue venoso del paziente. Il definitivo affermarsi delle tecniche di biopsia liquida rappresenta un passaggio chiave per superare gli attuali limiti delle terapie mirate e per poterle applicare su un più ampio numero di pazienti. Come spiega l’Istituto europeo di oncologia (IEO) dal suo sito, tali limiti riguardano soprattutto la piccola percentuale di pazienti che ad oggi possono beneficiare delle terapie mirate e il fatto che i tumori non raggiungono mai una completa stabilità molecolare, ma piuttosto si adattano all’organismo che li ospita, cosa che potrebbe indurre resistenza alla terapia.
La ricerca procede in modo alacre anche in questo settore, e anche nel corso dell’ESMO 2017 sono state presentate molte innovazioni a riguardo come, ad esempio, la possibilità di utilizzare il test sul sangue per misurare il carico mutazionale del tumore (TMB) mediante la tecnica di profilazione genomica completa messa a punto da Roche in collaborazione con la Foundation Medicine.
“I veloci progressi raggiunti nella lotta contro il tumore vanno di pari passo con il miglioramento della comprensione della malattia legato ai sofisticati strumenti diagnostici, che consentono lo sviluppo di approcci di trattamento sempre più personalizzati”, ha affermato Sandra Horning, Chief medical officer di Roche, intervenuta ai lavori del congresso ESMO 2017 della Società europea di oncologia medica. “Continuare su questa strada richiederà un continuo ed aumentato impegno nella ricerca”. Ricerca che potrà sempre più beneficiare dei molti studi clinici in corso per l’identificazione di nuovi biomarcatori e sull’esperienza “real word” su differenti tumori che si sta via via acquisendo per i farmaci già in commercio.
Terapia di combinazione
Il National Cancer Institute segnala anche come spesso le terapie mirate vengano somministrate in combinazione con altri interventi di tipo classico, come la chemioterapia o la radioterapia, proprio per ovviare ai possibili effetti di resistenza a cui i farmaci innovativi possono dar luogo. Inoltre non tutti i tipi di tumore dispongono ancora di una terapia personalizzata, molti sono ancora i tumori orfani rappresentano una delle frontiere più avanzate della ricerca in medicina.
Come per tutti i farmaci antitumorali, inoltre, anche le terapie di combinazione possono dar luogo ad effetti avversi (spesso di entità comunque minore rispetto alla classica chemioterapia), che dipendono dal singolo farmaco impiegato e dalle condizioni del paziente che lo assume. Tra gli effetti collaterali più comuni segnalati dall’Associazione italiana malati di cancro, parenti e amici (AIMaC) vi sono le reazioni di tipo allergico, le manifestazioni cutanee, la diarrea e altri disturbi. Gli effetti collaterali possono anche essere associati ad alterazioni metaboliche dell’organismo diverse da quelle indotte dai classici farmaci antitumorali, dando così luogo a nuove forme di tossicità.
Tra i rischi individuati dal National Cancer Institute per questo tipo di trattamento vi è anche quello legato alla gestione dei dati sensibili del paziente, in particolare quelli genetici, necessaria per la corretta diagnosi e individuazione del farmaco più adatto.
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