Upadacitinib è un nuovo farmaco indicato per il trattamento di questa patologia di origine autoimmune, principalmente a carico delle articolazioni. Può essere usato in monoterapia o in combinazione con metotressato in soggetti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo che hanno risposto in modo inadeguato o che sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici
L’artrite reumatoide è la più diffusa patologia sistemica di origine autoimmune e anche la più severa tra le malattie osteoarticolari. Essa colpisce tra lo 0,3 e l’1% degli adulti nel mondo sviluppato e si manifesta più frequentemente nel sesso femminile. Per la complessità della patologia e per le sue conseguenze, l’AR è stata classificata come emergenza medica. Negli ultimi anni il trattamento per l’artrite reumatoide ha subito un’importante evoluzione permettendo di ottenere ottimi risultati. La terapia, se instaurata precocemente, a poco tempo dall’esordio dei primi sintomi, è in grado di modificare la storia naturale della malattia ed evitare che si instaurino danni articolari irreversibili.
Il trattamento farmacologico prevede l’uso dei cosiddetti DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), ossia farmaci che sono in grado di modificare l’andamento della malattia. Tra questi il più utilizzato è il metotressato, un antimetabolita con azione immunosoppressiva (si veda la tabella a lato). Esistono inoltre farmaci biotecnologici che agiscono in maniera più selettiva su specifici bersagli responsabili del processo infiammatorio, tra i quali proteine di fusione e anticorpi monoclonali anti-TNF-a (etanercept, adalimumab, infliximab) o un anticorpo monoclonale anti CD20 (rituximab).
Questi ultimi, a causa dei costi molto elevati, vengono utilizzati solo se il paziente non ha una buona risposta a detta terapia o è intollerante ad esso. Sono spesso utilizzati anche farmaci antinfiammatori non steroidei (Fans) e gli oppioidi per la gestione del dolore. Infine, un ruolo sicuramente importante è quello della fisioterapia, che attraverso un opportuno percorso riabilitativo permette un buon mantenimento della condizione fisica generale.
Upadacitinib, profilo farmacologico e meccanismo d’azione
Dopo l’autorizzazione dell’FDA (Food and Drug Administration) e la commercializzazione negli Stati Uniti con il marchio RINVOQTM, upadacitinib è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o che sono risultati intolleranti a uno o più farmaci DMARDs.
Questo farmaco è un immunosoppressore, ossia riduce l’attività del sistema immunitario. Esso agisce da inibitore selettivo e reversibile di enzimi intracellulari noti come Janus chinasi (JAK), che sono coinvolti nella via di segnalazione delle citochine, svolgendo ruoli chiave nel controllo della risposta immunitaria.
Molte citochine funzionano legandosi e attivando i recettori per le citochine di tipo I e di tipo II. Questi ultimi, a loro volta, attivano le proteine STAT (trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione), che in seguito alla dimerizzazione interagiscono con i promotori dei geni bersaglio per attivare la trascrizione. Pertanto, l’inibizione dell’attività di JAK mediante upadacitinib tiene l’infiammazione delle articolazioni sotto controllo.
L’approvazione della Commissione Europea di RINVOQTM è stata supportata dai dati del trial clinico di fase III sull’artrite reumatoide SELECT, che ha valutato quasi 4.400 pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave nel corso di cinque studi registrativi.
In tutti e cinque gli studi sono stati soddisfatti tutti gli endpoint primari e secondari: con upadacitinib sia in monoterapia che in associazione con DMARDs convenzionali è stato osservato un miglioramento della risposta rispetto a placebo, metotressato o adalimumab. Le reazioni avverse da farmaco più comunemente riportate sono infezioni delle vie respiratorie superiori (13,5%), nausea (3,5%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (2,5%) e tosse (2,2%). In seguito a somministrazione orale, upadacitinib è assorbito con una Tmax mediana da due a quattro ore e la sua attività farmacologica è attribuita alla molecola madre.
Questo farmaco è metabolizzato e inattivato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l’esposizione al farmaco aumenta quando esso è co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A4.
Le modalità di somministrazione
RINVOQTM è disponibile sotto forma di compresse da 15 mg, che devono essere assunte una volta al giorno con o senza cibo, in qualsiasi momento della giornata. Il farmaco può essere usato in monoterapia o in combinazione con metotressato. Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.
