Un ponte molecolare per l’emofilia A

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Emicizumab garantisce una nuova prospettiva per i pazienti: nessun rischio di resistenza alla terapia, migliore qualità della vita

L’emofilia pone tradizionalmente diverse questioni sul piano terapeutico. Sfide che solo l’innovazione biotecnologica spinta ha saputo interpretare e, in parte, vincere, ridefinendo lo standard terapeutico della malattia. Ciò che l’anticorpo bispecifico emicizumab, approvato nel 2017 negli Stati Uniti e l’anno successivo in Europa, garantisce per l’emofilia A, la forma più diffusa della malattia, è il miglioramento clinicamente significativo e di lungo termine della qualità di vita rispetto al trattamento tradizionale. Una serie di vantaggi in termini di annullamento dei fattori di resistenza alla terapia e di modalità e frequenza di somministrazione.

La terapia farmacologica tradizionale

La ricca sequela di rischi che amplificano la vulnerabilità dei pazienti affetti da Emofilia A rende ragione dell’importanza di una copertura farmacologica efficace. La terapia tradizionale prevede la somministrazione di un farmaco emoderivato o ricombinante (meno usato perché più significativamente correlato all’insorgenza di resistenza) contenente il fattore VIII della coagulazione. Lo schema contempla la possibilità di somministrare il medicinale in modalità on demand (al momento del sanguinamento) o sostitutiva. In questo secondo caso, il paziente riceve la terapia cronica, ossia un’infusione endovenosa del fattore coagulativo tre volte alla settimana. I farmaci impiegati tradizionalmente comportano tuttavia alcune criticità, fra cui la breve durata dell’effetto e la conseguente necessità di un frequente accesso venoso. Particolarmente sfavorevole lo sviluppo di anticorpi diretti contro le terapie sostitutive del fattore VIII, fenomeno che colpisce circa il 30% dei pazienti e che genera una resistenza a esse. Un evento che si instaura quasi subito, entro le prime 20 iniezioni, e che espone il paziente a un elevato rischio di morbidità e mortalità.

Una diversa opzione terapeutica

Emicizumab è un farmaco approvato con procedura accelerata nel 2018 in Europa per la profilassi di routine diretta a prevenire o ridurre la frequenza di episodi di sanguinamento nei soggetti affetti da emofilia A. La molecola ha ricevuto la designazione di breakthrough therapy da Aifa. Si tratta del primo anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico che mima l’azione del fattore VIIIa. Agendo da ponte molecolare, si lega al fattore IXa e al fattore X, formando un complesso (simile al fattore endogeno Xasi) che attiva i passaggi successivi della cascata della coagulazione. Emicizumab rappresenta una terapia di profilassi da somministrare per via sottocutanea una volta alla settimana, ogni due settimane o ogni quattro. Per il suo contributo al raggiungimento di un bisogno terapeutico insoddisfatto, questo farmaco è stato insignito del Prix Galien per la categoria “Farmaci Biologici”. Fra le motivazioni espresse in quella circostanza da Pier Luigi Canonico, docente di farmacologia presso l’Università degli studi del Piemonte Orientale e presidente di giuria, la soluzione al problema dello sviluppo di anticorpi inattivanti. Bypassando i problemi della resistenza alla terapia, emicizumab rappresenta una prospettiva senza precedenti per la qualità di vita dei pazienti affetti da emofilia A. Inoltre, il suo valore aggiunto è espresso nelle modalità e nella frequenza di somministrazione. Parallelamente, l’aumento del numero delle terapie disponibili intercetta altresì la necessità di avere più soluzioni a disposizione per personalizzare la terapia. Un aspetto di particolare rilievo, per una malattia rara come l’emofilia, per la quale la statistica non viene in aiuto.

Efficacia e sicurezza d’uso del farmaco

I risultati che hanno dimostrato i significativi benefici di emicizumab per il trattamento dell’emofilia A sono stati presentati al Congresso della Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi 2019. Uno dei più estesi programmi di ricerca condotti sull’emofilia A è HAVEN, studio di fase III che ha evidenziato i vantaggi a lungo termine (periodo mediano pari a 83 settimane) per efficacia, sicurezza e qualità di vita (con o senza inibitori del fattore VIII) in soggetti di tutte le età precedentemente trattati con agenti bypassanti al bisogno o in profilassi. Nello studio il candidato farmaco è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana. Oltre l’87% dei pazienti arruolati non ha avuto emartri (spontanei o dovuti a lesione o trauma) trattati e oltre il 92% non ha manifestato sanguinamenti spontanei in tutti gli intervalli dalla settimana 25. Nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni il rischio di sanguinamenti trattati si è ridotto del 99%. In tutti i casi, i dati di safety si sono mantenuti nel tempo. Un profilo di sicurezza confermato in adulti e adolescenti (dai 12 anni in su) anche dai primi risultati dello studio di fase III STASEY. In questo trial, condotto su 88 pazienti, non sono stati riferiti casi di microangiopatia trombotica né eventi trombotici.

Fra gli eventi avversi più comuni correlati all’uso di emicizumab in fase sperimentale, le reazioni nel sito di iniezione (14,8%) e il dolore articolare (13,6%), mentre la conseguenza più seria registrata è stata l’ascesso nel sito di iniezione (un caso). Nuove analisi retrospettive hanno permesso di ridefinire, limitatamente ad alcuni casi specifici, la profilassi pre-chirurgica in caso di interventi minori, nei quali la terapia con emicizumab consente di bypassare l’ulteriore trattamento con il fattore VIII. Nel 90,8% degli interventi eseguiti senza profilassi esaminati non si sono avuti sanguinamenti post-operatori.

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