Partiamo dall’origine del problema: i risultati a lungo termine dell’approccio comportamentale all’obesità (dieta più esercizio fisico) sono di solito modesti per cui è spesso necessaria una stampella farmacologica. Messa al bando l’intera classe degli anoressizzanti centrali, gli specialisti hanno iniziato a prescrivere off label, come dimagranti, associazioni di molecole con indicazioni terapeutiche diverse per aggredire la patologia su più fronti; alcune di queste hanno un’attività anoressizzante secondaria più o meno definita.
Le ricette includono talvolta anche estratti di piante officinali e richiedono la preparazione magistrale la cui legittimazione giuridica è nella legge 94/’98 (c.d. legge Di Bella): i farmaci off label si possono prescrivere previa acquisizione del consenso informato del paziente e … «purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale». Il Ministero della Salute può imporre divieti e limitazioni per esigenze di tutela della salute pubblica (art. 5, comma 1).
In questa cornice normativa col tempo si è delineato un balletto tra medici che proponevano delle new entry in terapia dimagrante e il Ministero che via via le bocciava per decreto, tanto che più di qualcuno ha intravisto il fumus persecutionis contro gli obesi e chi li cura. L’ultimo provvedimento è la conclusione di un iter avviato su segnalazione del NAS Carabinieri che ha sottoposto al vaglio ministeriale un elenco di sostanze note per essere utilizzate in preparazioni dimagranti. Dividiamole per comodità in tre gruppi:
gruppo 1: sertralina, buspirone, acido ursodesossicolico, acido deidrocolico, teobromina, 1-(beta-idrossipropil)-teobromina, fenilefrina, idrossizina, oxedrina, fluvoxamina, naltrexone, triodotironina, L-tiroxina, spironolattone, zonisamide, deanolo acetamidobenzoato, pancreatina FU IX Ed., L-(3-acetiltio-2(S)-metilpropionil)-L-propil-L-fenilalanina.
gruppo 2: carnosina, inositolo, d-fenilalanina, caffeina, bromelina, cromo, 5-idrossitriptofano.
gruppo 3: senna, rabarbaro e.s. reina, finocchio e.s., fucus vesciculosus estratto secco, fucus e.s. iodio totale, tarassaco e.s. inulina, aloe e.s. titolato, boldo e.s. boldina, pilosella e.s. vitex, guaranà e.s. caffeina, cascara e.s. cascarosidi, slendesta®.
Nelle premesse si comunica di aver acquisito il parere della Commissione Tecnica Scientifica dell’AIFA e dell’ISS, concordi nell’affermare che:
- a) «mancano studi validi che dimostrino la sicurezza e l’efficacia dei principi attivi utilizzati da soli o in associazione, in preparazioni per scopi dimagranti».
- b) «in assenza di tali studi, e a fronte di un rischio noto di interazioni, i medici e i cittadini dovrebbero essere consapevoli che il profilo beneficio-rischio di queste preparazioni deve essere considerato sfavorevole»
- c) … «l’assenza di indicazioni approvate indica che il profilo beneficio-rischio dell’utilizzo di questi farmaci nelle diete dimagranti è considerato sfavorevole o che, quanto meno, gli studi disponibili non supportano un possibile loro uso nel trattamento dell’obesità; l’assenza di evidenze scientifiche di efficacia implica un uso inappropriato e quindi una potenziale pericolosità del farmaco»
- d) «la combinazione di più principi attivi a scopo dimagrante aumenta inevitabilmente i rischi di reazioni avverse e di conseguenza rende ancor più sfavorevole il rapporto beneficio-rischio».
Affermare che all’assenza d’indicazione approvata consegua automaticamente un profilo beneficio-rischio sfavorevole è azzardato: molti farmaci hanno mostrato potenzialità terapeutiche in ambiti clinici non considerati al momento del rilascio dell’AIC. Il sildenafil, per citarne un esempio famoso, ha salvato molti neonati con ipertensione polmonare ai quali è stato a lungo somministrato off label (inizialmente sulla base di pochi case-report) prima di essere ufficialmente approvato per questa patologia.
Sostenere che l’associazione di più molecole aumenti sempre e comunque i rischi di reazioni avverse è riduttivo: proprio nella terapia dell’obesità c’è consenso scientifico nel prediligere le associazioni farmacologiche perché aumentano le chance di successo, trattano le comorbidità e consentono ai pazienti con BMI superiore a 30 di iniziare in tempi relativamente brevi un programma di attività fisica altrimenti impossibile. Nel caso di alcune associazioni non solo non aumenta la tossicità ma si verifica una diminuzione dell’incidenza d’effetti collaterali rispetto ai singoli farmaci (Halpern B et al. Pharmaceuticals 2010; Greenway et al. Obesity, 2009).
In letteratura sono disponibili svariati riferimenti a medicinali di questo tipo già approvati in Paesi extra-europei e in fase di sperimentazione in Europa. Per esempio due delle molecole che il Ministero ha vietato perché ritenute pericolose come dimagranti, bupropione (decreto 2015) e naltrexone, sono gli attivi di un medicinale anti-obesità in vendita negli USA e in via d’approvazione da parte dell’EMA. I due farmaci hanno scarsa efficacia se somministrati singolarmente ma insieme mostrano un significativo sinergismo (Padwal R. Curr Opin Investig Drugs, 2009) dovuto all’intermediazione dei neuroni a pro-oppiomelanocortina. Quando il medicinale industriale sarà approvato, bupropione e naltrexone perderanno d’incanto la loro pericolosità?
Al contrario, concordo con lo stop alla zonisamide per i dubbi sul profilo tossicologico del farmaco quando è usato per dimagrire: questo anticonvulsivante ha un’efficace azione secondaria anoressizzante sulla quale sono disponibili diversi studi clinici randomizzati e meta-analisi (tra gli altri Gadde KM et al. Arch Intern Med, 2012; Gadde KM et al. JAMA, 2003; Apovian CM e Aronne LJ, JAMA 2013).
Purtroppo sono segnalati anche pesanti effetti collaterali, alcuni dei quali hanno comportato l’interruzione dei trial clinici per un certo numero di pazienti arruolati. In pratica la zonisamide funziona ma la tollerabilità è scarsa per cui lo specialista dovrebbe giudicare con molta cautela se il paziente è candidabile o meno alla terapia e monitorarlo costantemente; nel dubbio meglio evitare. Giudico condivisibile anche la decisione sugli ormoni tiroidei: solo pochi autori ne postulano la somministrazione, a basso dosaggio e in casi selezionati (Krotkiewsky M, Int J Obes 2000), mentre la maggior parte mette in guardia dalla gravità dei potenziali effetti indesiderati delineando un rapporto rischio:beneficio sfavorevole in quest’ambito clinico. Davvero esagerato, invece, mi pare l’allarme sulla presunta pericolosità di simpaticomimetici come la sinefrina o la fenilefrina (quest’ultima presente in OTC pubblicizzati in TV) e ancor più su quella del deanolo acetamidobenzoato, un blando colinergico indiretto che negli USA è un integratore con lo status GRAS (Generally Recognized As Safe) e la cui DL50 orale nel ratto è 1,803 g/Kg.
Sullo sfondo resta comunque un equivoco irrisolto: si parte dal presupposto che tutti i componenti di queste preparazioni multi-ingrediente siano inseriti per l’effetto dimagrante e debbano considerarsi off-label, con tutto quel che ne consegue. In realtà questa è un’inferenza inesatta; prendiamo i due sali biliari vietati (acido deidrocolico e ursodesossicolico): la prescrizione potrebbe essere necessaria per curare la colestasi provocata dal dimagrimento ottenuto grazie alle misure non farmacologiche. Una prescrizione in-label e non pericolosa. Lo stesso potrebbe valere per i tre SSRI vietati (alla fluoxetina si sono aggiunte fluvoxamina e sertralina): il presupposto di chi li ha banditi è che siano prescritti per l’effetto anoressizzante accessorio, ma sappiamo che in realtà quest’azione è minima e limitata nel tempo. Essi sono invece tra i pochi antidepressivi adatti a trattare la depressione nell’obeso o in chi fa una dieta aggressiva perché, contrariamente ad altri, come i triciclici o la paroxetina, non hanno il weight gain tra gli effetti indesiderati. Di divieto in divieto si sta facendo degli obesi una nuova categoria di orfani terapeutici mentre l’atteggiamento più sensato dovrebbe essere quello di colpire duramente gli abusi prescrittivi (e gli strumenti ci sono! ). Sulle sostanze del primo gruppo posso esprimere solo opinioni personali (contro ma anche pro, come si è visto) che per ragioni di spazio non riesco ad argomentare con tutti i dati disponibili.
I divieti posti alle sostanze dei gruppi 2 e 3 si contestano invece da soli, per le incongruenze non solo scientifiche e gli errori di forma e sostanza presenti nel testo. Sono chiamati in causa nutraceutici ed estratti erboristici regolarmente autorizzati alla libera vendita come integratori alimentari dallo stesso Ministero che in questo decreto li definisce pericolosi per la salute pubblica e inadeguati alla somministrazione. Il cromo, per esempio, è presente nel Reg. 432/2012 con due claim approvati dall’EFSA: «il cromo contribuisce al normale metabolismo dei macronutrienti» e «il cromo contribuisce al mantenimento di livelli normali di glucosio nel sangue». Due indicazioni salutistiche scientificamente assonanti col trattamento del sovrappeso. Proprio il Ministero nella revisione 2016 sugli apporti di altri nutrienti e altre sostanze a effetto nutritivo o fisiologico indica che l’apporto massimo con gli integratori è: 200 mcg/die per il cromo, 500 mg per la carnosina e ben 4 grammi per l’inositolo. Sui rischi che potrebbe comportare l’assunzione in capsule dell’amminoacido fenilalanina (a meno che non si soffra di fenilchetonuria)… preferisco non commentare.
Tutte le droghe vegetali bloccate (gruppo 3) sono incluse negli allegati 1 e 1-bis (cosidetta lista BELFRIT) del DM 27 marzo 2014; il fucus vesiculosus (e non vesciculosus come è stato scritto!)riporta anche l’indicazione equilibrio del peso corporeo come claim autorizzato in etichetta in base alle linee guida ministeriali di riferimento per gli effetti fisiologici, aggiornate secondo il parere della Commissione Unica per la Dietetica e la Nutrizione (CUDN) del 18 dicembre 2013. L’Herbal Medicinal Product Committee dell’EMA le considera tutte piante sicure, di uso tradizionale e ben stabilito. La monografia del fucus riporta:«traditional herbal medicinal product used as an adjuvant to reduced calorie diet to help weight loss in overweight adults, after serious conditions have been excluded by a medical doctor. The product is a traditional herbal medicinal product for use in the specified indication». Serve tradurre?
Come hanno sottolineato esperti nazionali di fitoterapia è inaccettabile che un provvedimento così delicato non riporti correttamente il nome scientifico della pianta né la droga in questione. Non si può scrivere su una Gazzetta Ufficiale «pilosella e.s.vitex» perché non identifica correttamente il prodotto (pilosella e.s. titolato in vitexina); slendesta® è il nome commerciale di un estratto di patata e non un principio attivo come si fa intendere tra le righe.
Ancora domande, già sollevate in altri spazi da colleghi e commentatori: i divieti prescrittivi si applicano alle sostanze specificamente indicate o anche ad altri loro derivati? Il deanolo bitartrato è assimilato all’acetamidobenzoato? Un estratto di tarassaco titolato in sesquiterpeni lattonici invece che in inulina si può prescrivere? Idem per un estratto di patata che non si chiami slendesta® ?
Che implicazioni ha per il farmacista preparatore il divieto erga omnes espresso nell’art. 2: «a scopo cautelativo è fatto divieto ai medici di prescrivere e ai farmacisti di eseguire preparazioni magistrali contenenti principi attivi finora noti per essere impiegati nelle preparazioni galeniche a scopo dimagrante, per i quali non esistono studi e lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale che ne dimostrino la sicurezza in associazione».
Cosa s’intende per «finora noti»? Ogni farmacista italiano deve per forza conoscere tutte le molecole usate fuori indicazione in terapia dimagrante? Come si giudica se una pubblicazione scientifica è accreditata? Esiste un limite minimo dell’impact factor o ci sono altri criteri? Non sarebbe stato più corretto redigere un elenco finale di queste sostanze, aggiornato ed esaustivo?
Lascio per ultima la domanda che più mi assilla dal 2 gennaio: dove sono pubblicati i dati da cui si evince uno sfavorevole profilo rischio-beneficio della L-(3-acetiltio-2(S)-metilpropionil)-L-propil-L-fenilalanina? Mica sarà stato copiato male anche il nome chimico dell’Alacepril?
