Anticoagulanti DOAC: indicazioni, sicurezza e gestione del paziente

Nel corso del 2022 in Italia, secondo dati Aifa, un milione e 800 mila persone circa sono state trattate con un anticoagulante, per un totale di 10 milioni e 800 mila prescrizioni circa. Il 19,6% ha ricevuto un antagonista della vitamina K come warfarin mentre la restante parte ha impiegato un medicinale appartenente alla classe dei Direct Acting Oral Anticoagulants (DOAC), precedentemente noti come NAO (nuovi anticoagulanti orali), che oggi sono la prima scelta nella terapia anticoagulante orale (TAO) per la prevenzione dell’ictus in caso di fibrillazione atriale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e poche altre condizioni.

I DOAC hanno cambiato la vita dei pazienti: estremamente più maneggevoli rispetti a warfarin, queste molecole semplificano l’assunzione che non richiede più una periodica valutazione del tempo di protrombina e dunque i relativi aggiustamenti di dosaggio tipici degli antagonisti della vitamina K.

I meccanismi di azione

I farmaci tradizionali e i DOAC seguono due strade diverse per giungere allo stesso obiettivo: i primi inibiscono la vitamina K e dunque espletano la loro azione anticoagulante con l’alterazione della sintesi dei fattori della coagulazione che dipendono da questa sostanza, e cioè i fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C ed S.

Oltre al warfarin, fa parte di questa categoria anche l’acenocumarolo, meno impiegato in Italia rispetto al primo. I DOAC hanno invece un’azione diretta su specifici fattori della coagulazione: tre dei quattro attualmente in commercio (apixaban, edoxaban e rivaroxaban) inibiscono il fattore Xa mentre il quarto, dabigatran, inibisce il fattore IIa.

Le indicazioni d’uso

Tra le indicazioni d’uso della TAO la più diffusa è la fibrillazione atriale: «Circa il 70% dei pazienti che la seguono sono affetti da questa condizione» spiega Daniela Poli, presidente di Fondazione Arianna Anticoagulazione. La FA è infatti l’aritmia più diffusa tra adulti e anziani: nelle persone che ne sono affette la contrazione atriale è disorganizzata e inefficace, con conseguente ristagno di sangue, il che favorisce la formazione di trombi che possono embolizzare nel circolo cerebrale, causando ictus ischemici. La riduzione del potere coagulante è quindi essenziale per prevenire eventi neurologici gravi.

Scarsa maneggevolezza degli inibitori della vitamina K

Per molti anni, quindi, la TAO è stata quasi sinonimo di terapia con warfarin, la cui efficacia e sicurezza sono però influenzate da numerosi fattori clinici e di variabilità genetica individuale: assorbimento, metabolismo epatico e numerosi aspetti difficilmente prevedibili richiedono un monitoraggio regolare dell’INR, parametro che valuta il livello di anticoagulazione raggiunto.

Sulla base dei valori rilevati, il paziente deve aggiustare costantemente il dosaggio aumentandolo o riducendolo per mantenere i livelli di INR nell’intervallo terapeutico ottimale così da raggiungere un rapporto rischio-beneficio ottimale. «Esiste un’elevata variabilità tra soggetti, ma anche per lo stesso soggetto nel corso del tempo – prosegue Poli -. Ad esempio, con l’invecchiamento il dosaggio necessario a ottenere livelli terapeutici di anticoagulazione tende a ridursi».

Facile comprendere l’impatto che i DOAC hanno rappresentato: agendo in modo diretto e selettivo su specifici fattori della coagulazione, il loro effetto è più prevedibile e consente l’utilizzo di dosaggi fissi.

Chi non può passare da warfarin ai DOAC?

Esiste una minoranza di pazienti per cui l’impiego dei DOAC è impossibile o sconsigliato: «Ad esempio i pazienti in FA con insufficienza renale grave o che seguono particolari terapie la cui assunzione concomitante dei DOAC è da evitare. Altre condizioni sono certe gravi patologie della valvola mitrale, che tuttavia sono oggi sempre meno frequenti nei paesi occidentali, e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, condizione anch’essa rara e che spesso coinvolge soggetti giovani».

Efficacia terapeutica: chi vince?

Quanto al rapporto rischio-beneficio? A oggi gli studi che hanno comparato inibitori della vitamina K e DOAC hanno evidenziato una sostanziale parità, anche se con differenze. I numerosi trial clinici, ad esempio, hanno dimostrato che i DOAC sono almeno non inferiori al warfarin nella prevenzione degli eventi tromboembolici.

In alcune popolazioni di pazienti con FA si è invece osservata una riduzione del rischio di ictus ischemico e di mortalità complessiva rispetto agli inibitori della vitamina K. Mancano invece, naturalmente, studi comparativi sull’efficacia delle quattro molecole DOAC, che tuttavia nella pratica clinica appaiono sostanzialmente equiparabili. 

Quale DOAC scegliere e come

Piuttosto, apixaban, rivaroxaban, dabigatran ed edoxaban differiscono per farmacocinetica, durata d’azione, modalità di eliminazione e schema posologico. La scelta del farmaco più adatto deve pertanto tenere conto di variabili individuali come età, funzione renale, peso corporeo, rischio emorragico, presenza di comorbilità e impiego di altri farmaci.

I DOAC possono infatti interagire con alcune molecole, in particolare con quelle che influenzano il sistema del CYP3A4 e la P-glicoproteina: questo aspetto è assai rilevante nei pazienti anziani, spesso in politerapia.

Lo switch tra i DOAC

Va comunque tenuto presente che in alcune situazioni cliniche, anche se rare, può essere possibile uno switchda un DOAC a un altro, spesso proprio in seguito a nuove interazioni farmacologiche oppure per sopraggiunti effetti indesiderati, variazioni della funzione renale o altri fattori. «In alcuni casi il paziente chiede di cambiare farmaco dopo eventi ischemici avvenuti durante un trattamento anticoagulante ben condotto – precisa Poli. La sua convinzione è che l’evento sia legato a quella specifica molecola e che sostituendola si possa ridurre il rischio di un nuovo episodio. In realtà è dimostrato che lo switch in questo caso è del tutto inutile: il rischio di recidiva ischemica è sostanzialmente lo stesso per le quattro molecole». 

La sicurezza di DOAC e inibitori della vitamina K

Sulla sicurezza e sugli effetti indesiderati, quali differenze tra i DOAC e gli inibitori della vitamina K? Va detto che per tutti i farmaci impiegati in TAO, l’unico reale e importante effetto indesiderato è il rischio emorragico.

«Gli studi approvativi dei DOAC hanno mostrato un loro vantaggio in termini di riduzione degli eventi emorragici maggiori, in particolare intracranici – prosegue Poli -. Va però detto che in molti altri studi osservazionali e nella pratica clinica il numero di emorragie di questo tipo registrate nei pazienti che impiegano DOAC sembrano equiparabili a quelle dei soggetti in warfarin o acenocumarolo».

Quest’evidenza è confermata anche dai dati raccolti dal registro Start, strumento indipendente promosso da Fondazione Arianna Anticoagulazione per la valutazione di efficacia e sicurezza dei farmaci anticoagulanti.

Educazione sanitaria e gestione delle emorragie

Il clinico deve fornire indicazioni su stili di vita, gestione dei traumi e dei piccoli e fisiologici sanguinamenti: «Piccole emorragie occasionali come le epistassi o la formazione di ematomi sono inevitabili, questi ultimi in particolare nell’anziano vista la fragilità della pelle – spiega Daniela Poli -. Vanno però attenzionati quando questi eventi sono importanti e ripetuti. In questi casi il paziente dovrebbe intanto verificare che il farmaco sia sempre stato assunto correttamente e non con antiaggreganti come l’aspirina, al di fuori del controllo medico». Sarà poi il cardiologo a decidere se e come modificare temporaneamente la terapia in funzione della situazione.

La TAO va sospesa prima di un intervento?

Sì, a prescindere dalla molecola impiegata. Nel percorso di educazione sanitaria del paziente anticoagulato è sempre importante informarlo sulla necessità di sospendere temporaneamente la terapia prima di interventi chirurgici, procedure diagnostiche invasive o manovre odontoiatriche: «In questo caso – spiega – i DOAC sono un vantaggio: rispetto a warfarin, che richiede più attenzione nella sospensione e nella ripresa, questi possono essere interrotti da 2 o 3 giorni prima dell’intervento e reinseriti al termine, senza variazioni di dosaggio».

Warfarin e alimentazione, un legame sopravvalutato

Per lungo tempo si è ritenuto che l’alimentazione potesse influire sull’azione del warfarin e quindi sulle variazioni dell’INR. Per questo, ai pazienti veniva consigliato di ridurre l’assunzione di alimenti con buone quantità di vitamina K, come le verdure verdi. «In realtà questa vecchia indicazione è stata superata dagli studi clinici», spiega Daniela Poli. Un’alimentazione sana ed equilibrata è sufficiente a non creare interazioni, che possono avvenire solo in casi rari di alterazioni nutrizionali patologiche e anomale. «Tuttavia, nonostante le molte evidenze che ormai chiariscono questo punto, e la pubblicazione di linee guida ufficiali, ancora oggi non mancano pazienti e alcuni medici che considerano utile un cambiamento alimentare in corso di TAO».

Anticoagulazione e demenza

Uno studio pubblicato a settembre 2025 e condotto da ricercatori dell’Università di Palermo ha impiegato tecniche di intelligenza artificiale mostrando che i nuovi anticoagulanti orali sembrano ridurre il rischio di demenza rispetto ai farmaci tradizionali. L’ipotesi è che i DOAC offrano una protezione più stabile, riducendo i micro-sanguinamenti cerebrali e gli episodi ischemici silenti che nel tempo danneggiano il cervello.

Le indicazioni della terapia anticoagulante orale

• 70% fibrillazione atriale.
• 20% trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
• 10% impianto di valvole cardiache o altre cardiopatie.