I nuovi anticoagulanti orali: sicurezza e rischi

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Sebbene si tratti di farmaci con ben documentati vantaggi, i nuovi anticoagulanti orali (NAO) hanno anche potenziali complicanze emorragiche, che possono verificarsi più comunemente nei pazienti anziani e fragili. Il farmacista può contribuire all’uso corretto di questi farmaci e soprattutto alla farmacovigilanza, attraverso l’informazione/formazione del paziente e verificando periodicamente la comprensione delle corrette informazioni sulla sicurezza della terapia quali gli effetti indesiderati, le potenziali interazioni farmacologiche, le controindicazioni all’utilizzo

La terapia anticoagulante orale è comunemente impiegata per prevenire e curare eventi tromboembolici. I nuovi anticoagulanti orali (NAO), in commercio dal 2008 in Italia, hanno rappresentato una valida alternativa agli antagonisti della vitamina K (AVK), di cui il warfarin è il capostipite, soprattutto in riferimento ad alcune problematiche correlate all’utilizzo degli AVK, quali ad esempio una ristretta finestra terapeutica, le interazioni di tipo farmacologico e alimentare, la risposta variabile e non prevedibile, il rischio di insorgenza di emorragie e la necessità di monitorare costantemente i valori del tempo di protrombina (International Normalized Ratio, INR). Quest’ultima criticità rappresenta una motivazione frequente di scarsa compliance alla terapia con warfarin, soprattutto da parte dei pazienti più anziani, in cui il rischio di sanguinamento è più elevato. I NAO agiscono inibendo l’attività biologica del fattore Xa o della trombina, proteasi chiave nella cascata coagulativa. In particolare, apixaban, rivaroxaban ed edoxaban inibiscono in modo reversibile e selettivo il fattore Xa, mentre dabigatran inibisce la trombina.

Ritardando il normale processo di coagulazione, aumenta il rischio di emorragie, spesso lievi, ma talvolta anche gravi

Considerazioni sulla sicurezza

A fronte degli indubbi vantaggi dei NAO nella pratica clinica, bisogna tuttavia tener presente che l’utilizzo di questi farmaci è associato anche a problematiche di sicurezza. Ritardando il normale processo di coagulazione, aumenta il rischio di comparsa di emorragie, sia lievi (es. formazione di lividi, perdita di sangue dalle gengive, dal naso) ma anche gravi. Nella fase pre-marketing i NAO hanno comunque dimostrato di offrire un positivo rapporto rischio-beneficio sugli eventi tromboembolici e le complicanze di sanguinamento. Infatti, nel corso dei trial clinici registrativi di apixaban, dabigatran e rivaroxaban versus warfarin, è stato evidenziato un minor rischio di sviluppare emorragie intracraniche nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare in trattamento con NAO.

È stato registrato invece un più alto rischio di insorgenza di emorragie maggiori gastrointestinali, risultati confermati anche durante la fase post-marketing. Anche l’edoxaban, di più recente commercializzazione, in studi randomizzati controllati è stato superiore al warfarin nel ridurre i principali eventi emorragici in pazienti con fibrillazione atriale, con una più incisiva riduzione dei tassi di sanguinamento maggiore nei pazienti anziani. Sempre in termini di sicurezza, in base a quanto riportato sulle schede tecniche, i NAO non sono raccomandati nei soggetti:

  • con ridotta funzionalità renale (clerance della creatinina < 30 ml/min);
  • in gravidanza;
  • con ipertensione severa non controllata (edoxaban);
  • con patologie epatiche in fase attiva (es. epatite, cirrosi);
  • con sanguinamento attivo clinicamente significativo;
  • con lesioni o condizioni considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore (es. ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, ecc.);
  • trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante (es. eparine).

Interazioni farmacologiche dei NAO

Un altro aspetto da tenere in considerazione in merito alla sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali sono le potenziali interazioni farmacologiche, attribuibili principalmente all’assunzione concomitante di:

• farmaci che influenzano l’attività degli isoenzimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP2J9, e la glicoproteina P della pompa di efflusso di farmaci (P-gp), di cui i NAO sono substrato. L’isoenzima CYP3A4 è coinvolto in modo rilevante nella clearance epatica di rivaroxaban e apixaban; una forte inibizione o induzione del CYP3A4 può influire sulle concentrazioni plasmatiche dei NAO. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (es. amiodarone, itraconazolo) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei NAO.  Al contrario, la somministrazione concomitante di forti induttori di P-gp e/o  CYP3A4 (es. rifampicina, carbamazepina) riduce notevolmente i livelli plasmatici degli anticoagulanti orali e quindi anche l’effetto terapeutico.

• farmaci che influenzano l’attività piastrinica (es. acido acetilsalicilico, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)), in quanto aumenta il rischio di sanguinamento.

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