Porfiria epatica acuta: una nuova opzione terapeutica

0

Una nuova cura contro la porfiria epatica acuta: si tratta di Givosiran, primo trattamento specifico approvato dalla commissione europea. Si basa sull’RNA interference, attraverso cui viene silenziata l’espressione di un gene difettoso che causa la malattia

La Commissione europea ha di recente approvato il farmaco biotecnologico Givosiran per il trattamento della porfiria epatica acuta in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni d’età. È il primo trattamento specifico approvato in Europa per questa malattia genetica rara dovuta al deficit degli enzimi della via biosintetica dell’eme.

porfiria epatica acuta

Che cos’è la porfiria epatica acuta?

La porfiria epatica acuta è una malattia genetica rara dovuta al deficit degli enzimi della via biosintetica dell’eme. L’eme è un pigmento contenente ferro ed è un cofattore essenziale di numerose emoproteine, tra cui l’emoglobina. Il fegato è il secondo sito più attivo di sintesi dell’eme. Gli enzimi coinvolti nella biosintesi dell’eme producono e trasformano delle molecole chiamate porfirine; il deficit di tali enzimi, pertanto, comporta l’accumulo di alcuni intermedi nel fegato, in particolare l’acido deltaaminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG). Questo accumulo può causare attacchi acuti, noti come attacchi di porfiria; essi si verificano improvvisamente e possono produrre danni neurologici permanenti e morte. Nella maggior parte dei paesi europei, la prevalenza delle porfirie epatiche acute è circa 1/75000. Nell’80% dei casi i pazienti sono donne, di età compresa di solito tra 20 e 45 anni. Negli adulti, di solito vi è una fase prodromica, con ansia, irrequietezza, insonnia, e una fase acuta vera e propria, con sintomi che vanno dal dolore, prevalentemente all’addome, ma anche lombare e agli arti, confusione e alterazioni dell’umore e del comportamento, convulsioni e cambiamenti di stato mentale, nausea e vomito, tachicardia e ipertensione.

Nei casi più gravi e non adeguatamente trattati, è possibile la paralisi bulbare e respiratoria e conseguente insorgenza di coma, fino al decesso del paziente. Un sintomo spesso frequente e abbastanza caratteristico è la colorazione delle urine, che tendono a diventare rosso scuro (rosso porto). Esistono diversi fattori scatenanti questi attacchi, in particolare in seguito a eventi che possono incrementare la biosintesi dell’eme oltre la capacità catalitica dell’enzima deficitario e determinando l’accumulo di ALA e PBG. I fattori ormonali hanno un ruolo critico e spiegano anche perché le donne sono più predisposte alle crisi rispetto agli uomini, in particolare durante i periodi di modifiche ormonali (ad esempio nella fase luteinica del ciclo mestruale, durante l’uso di contraccettivi orali, durante le prime settimane di gestazione, nel periodo subito dopo il parto). Tuttavia, la gravidanza non è controindicata. Altri fattori comprendono l’utilizzo di alcuni farmaci (compresi barbiturici, alcuni farmaci antiepilettici, antibiotici e sulfamidici) e ormoni sessuali (progesterone e steroidi correlati), in particolare quelli che inducono gli enzimi del citocromo P-450. Gli attacchi di solito insorgono entro 24 ore dall’esposizione a un farmaco scatenante.

Terapia farmacologica

La crisi acuta di porfiria è un’urgenza da trattare in ambiente ospedaliero effettuando la terapia sintomatica per evitare il sopraggiungere di complicazioni neurologiche. In primo luogo devono essere identificati ed eliminati i possibili fattori scatenanti (ad esempio abuso di alcol, farmaci). A meno che l’attacco non sia di lieve entità, i pazienti devono essere ospedalizzati in una stanza singola, al buio e tranquilla. Vanno monitorate la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e l’equilibrio idro-elettrolitico. Il trattamento sintomatico comprende l’uso di:

• un analgesico morfinico per il trattamento del dolore;
• un neurolettico sedativo come clorpromazina per la gestione dell’ansia;
• un antagonista dei recettori 5HT3 come ondansetron, in caso di vomito.

La terapia eziopatogenetica include l’arginato di eme, allo scopo di ripristinare la riserva intracellulare di eme. Tuttavia quest’ultimo può determinare l’insorgenza di problemi a livello venoso e anche trombosi e, col tempo, anche un accumulo di ferro a livello epatico. In caso di attacchi di lieve entità è possibile l’utilizzo di soluzioni glucosate, sempre per via endovenosa, sia al 5% che al 10%.

Il trattamento  con Givosiran

Givosiran è un nuovo promettente farmaco biotecnologico per il trattamento della porfiria epatica acuta in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni d’età. Esso contiene uno small interfering RNA (siRNA) coniugato con N-acetilgalattosamina. Quest’ultima si lega con elevata affinità ai recettori dell’asialo-glicoproteina del fegato; una volta all’interno della cellula, la molecola di siRNA silenzia l’espressione del gene difettoso che causa la malattia (si veda a tal proposito la figura a lato). Il bersaglio specifico è infatti il gene che codifica per l’acido aminolevulinico sintasi 1 (AlaS1). La riduzione sostenuta dei livelli di AlaS1 epatico si traduce in una diminuzione fino a livelli quasi normali di ALA e PBG. In questo modo Givosiran può potenzialmente prevenire o ridurre l’insorgenza di attacchi gravi e pericolosi per la vita, tenere sotto controllo i sintomi cronici e ridurre il carico della malattia. I benefici e la sicurezza di Givosiran sono stati dimostrati nel corso dello studio clinico di fase III “ENVISION”, che ha arruolato 94 pazienti con porfiria epatica acuta che hanno avuto almeno due attacchi negli ultimi sei mesi.

I partecipanti al trial hanno ricevuto iniezioni sottocutanee una volta al mese di Givosiran 2,5 mg/kg, o di placebo, per un periodo di sei mesi. I dati dello studio hanno mostrato che il trattamento ha comportato una significativa riduzione degli attacchi annuali, una riduzione del dolore e una migliore qualità della vita. In media, i pazienti che hanno ricevuto il farmaco sperimentale hanno manifestato il 70% in meno di attacchi di porfiria rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. I più comuni effetti collaterali sono stati la nausea e le reazioni al sito di iniezione. Il 2 marzo 2020 Givosiran ha ricevuto l’autorizzazzione all’immissione in commercio in Europa. Esso è stato sviluppato dall’azienda biotech Alnylam e sarà messo in commercio con il marchio Givlaari®. Il nuovo farmaco ha beneficiato della piattaforma dell’EMA (European Medicines Agency) “PRIME”, che consente la valutazione accelerata di rischi e benefici in 150 giorni.

LASCIA UN COMMENTO

Please enter your comment!
Please enter your name here