Nella ricerca sulle demenze, un problema che solo nel nostro Paese interessa circa 2 milioni di soggetti, di cui, 1,1 milione con demenza e circa 900mila colpiti da disturbo cognitivo lieve, i ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità, dell’IRCCS San Raffaele di Roma e del CNR hanno individuato un nuovo meccanismo molecolare alla base della perdita di memoria e delle capacità cognitive.
Il nuovo meccanismo vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni.
Lo studio condotto
Il nuovo studio pubblicato su EMBO Reports dimostra per la prima volta che l’enzima DNA-PKcs – una proteina chinasi coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA all’interno delle cellule nervose di ognuno di noi – è localizzato nelle sinapsi, ossia nel punto di contatto funzionale al livello del quale avviene la trasmissione delle informazioni tra i neuroni.
All’interno delle sinapsi – hanno evidenziato gli autori dello studio – DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione di PSD-95, una proteina responsabile dell’organizzazione delle sinapsi, della loro struttura e quindi della trasmissione dei segnali.
«La modificazione di PSD-95 da parte della DNA-PKcs, rende PSD-95 stabile all’interno delle sinapsi e non suscettibile di degradazione, come avviene per esempio nell’Alzheimer», ha chiarito Daniela Merlo, dirigente di ricerca del Dipartimento di Neuroscienze e direttrice della Struttura Interdipartimentale sulle Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità e coordinatrice dello studio.
Lo studio precedente del 2016
Il medesimo gruppo di lavoro, nel 2016 aveva scoperto che l’attività dell’enzima DNA-PKcs viene inibita dalla beta-amiloide, la proteina che tipicamente si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer.
La mancata riparazione dei danni al DNA che deriva dall’inibizione di DNA-PKcs è implicata nella morte dei neuroni osservata in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer.
La disfunzione delle sinapsi e la perdita della memoria
«Questa nuova scoperta dimostra che la DNA-PKcs ha un ruolo fondamentale nella memoria e nei deficit cognitivi che caratterizzano l’Alzheimer e le demenze», hanno spiegato Cristiana Mollinari ricercatrice dell’Istituto di Farmacologia Traslazionale (CNR) e Leonardo Lupacchini ricercatore del San Raffaele Roma, primi autori dell’articolo.
«Pertanto – ha aggiunto Merlo – questo studio propone un nuovo scenario in cui nella malattia di Alzheimer, ma non solo, la ridotta attività enzimatica della DNA-PKcs, mediata dall’accumulo di beta-amiloide, provoca la riduzione dei livelli di PSD-95 nelle sinapsi dovuta alla sua mancata fosforilazione, e di conseguenza la disfunzione delle sinapsi, elemento quest’ultimo alla base della perdita di memoria».
Le prospettive future: verso l’identificazione di un biomarcatore per la diagnosi precoce e altre vie terapeutiche
La malattia di Alzheimer e le demenze hanno un impatto socio-sanitario considerevole, rappresentando una delle principali cause di disabilità in particolare nella popolazione anziana. Questa scoperta, cioè la mancata fosforilazione di PSD-95 nelle patologie neurodegenerative caratterizzate da deficit cognitivo potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce e per il monitoraggio nel tempo della malattia e potrebbe altresì portare all’identificazione di nuove strategie terapeutiche mirate a regolare l’attività di DNA-PKcs e l’integrità di PSD-95.
