Esketamina spray: opzione terapeutica per la TRD

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La Commissione europea ha approvato Esketamina spray nasale in associazione a un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) per gli adulti che soffrono di disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento (TRD).

La cura della depressione maggiore prevede interventi farmacologici e non farmacologici integrati. Nella maggioranza dei casi, il trattamento farmacologico unito a quello psicologico e riabilitativo favorisce i migliori risultati terapeutici.

L’eziologia della depressione si basa sulla teoria nota come “ipotesi monoaminergica”, caratterizzata da un deficit funzionale di serotonina, noradrenalina e dopamina come causa biochimica della depressione. L’approccio terapeutico a questa patologia tiene conto di questa teoria ed è volto a ripristinare i livelli omeostatici delle ammine biogene nel SNC, migliorando in questo modo il tono dell’umore. Le strategie terapeutiche prevedono un aumento delle ammine biogene nel vallo sinaptico sia per inibizione di enzimi metabolici (MAO e COMT), sia per inibizione del re-uptake (riassorbimento), sia per stimolazione dei recettori adrenergici e serotoninergici specifici. Per tutti i trattamenti farmacologici c’è una marcata variazione inter-individuale in termini sia di efficacia che tollerabilità difficile da prevedere. Pertanto si ritiene utile un approccio flessibile rispetto alla scelta del giusto schema terapeutico.

Un’opzione terapeutica in formato spray

Recentemente la Commissione europea ha approvato un nuovo farmaco in formulazione spray nasale per gli adulti che soffrono di disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento (TRD), a base di esketamina (Spravato®). Questo principio attivo, che è la  forma levogira della ketamina, è un antagonista non selettivo e non competitivo del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), un recettore ionotropico glutammatergico (si veda la figura). Attraverso l’antagonismo del recettore NMDA, esketamina produce un aumento transitorio nel rilascio di glutammato, con conseguente aumento della stimolazione del recettore dell’acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPAR) e successivi aumenti del segnale neurotrofico, che possono contribuire al ripristino della funzione sinaptica nelle regioni cerebrali coinvolte nella regolazione di umore e comportamento emotivo. Il ripristino della neurotrasmissione dopaminergica nelle regioni cerebrali coinvolte nel meccanismo di ricompensa e motivazione e la ridotta stimolazione di regioni cerebrali coinvolte nell’anedonia potrebbero contribuire alla risposta rapida. In base ai risultati degli studi clinici, si pensa che l’incremento di attività e della comunicazione tra regioni specifiche del cervello aiuti a migliorare i sintomi della depressione nei pazienti con TRD. In particolare, si considerano affetti da TRD i pazienti che non hanno risposto ad almeno due diverse terapie antidepressive nel corso dell’ultimo episodio depressivo da moderato a grave.

Gli studi clinici  a supporto

L’approvazione di esketamina spray si basa sui risultati di cinque studi di fase III condotti su pazienti con TRD, in cui oltre 1600 soggetti hanno ricevuto il farmaco. Il 70% circa dei pazienti trattati ha risposto positivamente, ottenendo una riduzione dei sintomi pari o superiore al 50%. Inoltre, la metà circa dei pazienti trattati ha conseguito la remissione al termine degli studi di quattro settimane. La prosecuzione del trattamento con esketamina spray nasale in associazione con un antidepressivo orale inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) ha ridotto il rischio di ricaduta del 70% nei pazienti con risposta stabile e del 51% nei pazienti in remissione stabile, rispetto alla prosecuzione del trattamento con il solo antidepressivo orale.

Gli eventi avversi osservati con maggiore frequenza nei pazienti con TRD trattati con esketamina sono stati: capogiro, nausea, dissociazione, cefalea, sonnolenza, vertigini, disgeusia, ipoestesia e vomito. Questi effetti indesiderati erano generalmente da lievi a moderati, di natura transitoria (si risolvevano generalmente entro due ore) e si verificavano il giorno della somministrazione. La rapidità d’azione e le elevate percentuali di remissione osservate negli studi cardine rendono esketamina spray nasale un’opzione terapeutica molto promettente per i pazienti che ne hanno più bisogno. Il farmaco è destinato a essere autosomministrato dal paziente sotto la diretta supervisione di un operatore sanitario.

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