La nistatina è un antimicotico polienico prescritto spesso in preparazioni magistrali per le infezioni cutanee, ginecologiche e dell’intero canale digerente (dal cavo orale fino all’intestino). È un fungicida molto attivo contro specie di Candida, Rhodotorula e Trichosporon, meno verso Aspergillus; non viene praticamente assorbito né dalla cute né attraverso le mucose, dunque è un candidato ideale per curare sia le micosi cutanee e le mucositi orali, sia quelle localizzate più in profondità, ad esempio nell’esofago e nell’intestino.
La nistatina è importante per la profilassi e la cura delle candidiasi in vari contesti clinici perché molto raramente interagisce con altri farmaci o i sistemi di farmaco-metabolizzazione ed è sicura in classi di pazienti a rischio come i neonati (anche i prematuri), gli immuno-compromessi, i trapiantati, i malati oncologici che ricevono trattamenti chemio-terapici o la radioterapia su neoplasie head and neck. Si presenta come polvere di colore variabile dal giallo pallido al bruno, igroscopica, termolabile, facilmente degradabile per esposizione alla luce, all’umidità, all’ossigeno e a condizioni estreme di pH.
Reazioni di degradazione
La sua grande instabilità è la caratteristica tecnica negativa che i preparatori devono fronteggiare a vari livelli: nell’approvvigionamento della materia prima, nella conservazione, nella manipolazione e nell’assegnazione della data limite d’utilizzazione dei galenici. Trattandosi di un prodotto di fermentazione dello Streptomyces noursei è in realtà una miscela di tetraeni, con predominanza di nistatina A1; per questa ragione l’attività viene espressa in Unità Internazionali (UI) e può variare da un lotto all’altro. La Nistatina Ph. Eur. contiene non meno di 4.400 UI/mg sulla sostanza secca.
Le principali reazioni di degradazione descritte in letteratura seguono cinetiche di primo ordine e comportano soprattutto la degradazione e polimerizzazione ossidativa della catena polienica; sono catalizzate dai cationi metallici polivalenti (Cu2+, Al3+, Mn2+, Co2+, Ni2+) e possono generare anche prodotti perossidici, mentre in ambiente acido può idrolizzarsi il residuo micosamminico dell’antibiotico. Una sospensione di nistatina USP in tampone citrico/fosfato a 37°C ha la massima stabilità a pH neutro, ma le preparazioni galeniche (a seconda della composizione) possono collocarsi in un range accettabile da 4,5 a 6,5.
Consigli ai preparatori
1) Approvvigionamento: solo da fornitori affidabili i quali possano attestare o garantire che la manipolazione e il confezionamento dell’antibiotico siano avvenuti in condizioni termo-igrometriche controllate e al riparo dai raggi UV. La consegna del prodotto deve avvenire in catena del freddo (2°-8°C), in confezioni sigillate che proteggano da luce, ossigeno atmosferico e umidità. Scartare le forniture non conformi e i lotti di nistatina con un colore troppo scuro; sottolineiamo che – come dimostrato da Fairbrother et al. – la degradazione non è un processo solo superficiale ma interessa in profondità questo solido farmaceutico.
2) Conservazione e manipolazione: conservare la nistatina in frigorifero in barattoli o flaconi ermeticamente chiusi che proteggano dalla luce; metterla anche in un sacchetto sottovuoto è una precauzione aggiuntiva che (laddove si disponga dell’apposito macchinario) conviene adottare. Aprire la confezione solo al momento di prelevare la sostanza e richiuderla subito lavorandola poi in penombra o sotto glovebox con protezione UV.
3) Preparazioni galeniche: eseguirle rispettando le condizioni di manipolazione; i preparati anidri (come gli unguenti) sono più stabili e gli si può assegnare una data limite d’utilizzazione di 30 giorni, con l’avvertenza di chiudere immediatamente il flacone dopo l’uso, conservarlo in luogo fresco e scartare la preparazione se si notano variazioni di colore o d’aspetto. La nistatina è abbastanza stabile anche nelle emulsioni O/A tuttavia (in mancanza di dati specifici relativi alle singole preparazioni) è opportuno assegnare a queste forme farmaceutiche 14 giorni di validità se il medicamento è conservato in frigorifero e 7 a temperatura ambiente. Lo stesso criterio si applica ai gel oro-mucosali e alle sospensioni acquose; quando possibile, mantenere il pH del medium entro il range di massima stabilità (4,5-6,5) usando un adeguato sistema tampone; l’aggiunta di un antiossidante per aumentare la shelf life della nistatina è consigliata da alcuni autori (es. Belenkii et al.), ma avrebbe efficacia solo sulle reazioni di degradazione sostenute dalla temperatura.
