La ricerca in ambito oncologico ha segnato una svolta importante con l’identificazione, grazie al lavoro dei ricercatori dell’Iss, dei meccanismi molecolari alla base dei fenomeni di resistenza alle terapie. Una scoperta questa che apre nuovi importanti scenari per i pazienti affetti da tumore
La ricerca in ambito medico negli ultimi anni corre a velocità sempre più sostenuta, traducendosi in risultati cruciali in termini di aspettativa e qualità di vita dei pazienti. In ambito oncologico, una recente ricerca ha identificato i meccanismi molecolari alla base dei fenomeni di resistenza alle terapie, segnando una svolta nel trattamento dei malati di cancro.
Lo studio condotto dall’Iss
La ricerca condotta dal gruppo di studio sulla stabilità del genoma presso il reparto Meccanismi, Biomarcatori e Modelli del Dipartimento Ambiente e Salute dell’Istituto superiore di sanità (Iss) (“Phosphorylation status of MUS81 is a modifier of Olaparib sensitivity in BRCA2-deficient cells”), appena pubblicata su Nucleic Acids Research, ha identificato un nuovo meccanismo molecolare che, in cellule tumorali che difettano dei geni BRCA, determina l’insorgenza di resistenza al trattamento con inibitori di PARP, una delle terapie mirate maggiormente utilizzate nel trattamento di tumori al seno e all’ovaio, ma più recentemente anche della prostata.
Studi precedenti
In precedenza, lo stesso gruppo di lavoro aveva identificato un meccanismo alternativo necessario a portare a termine la duplicazione del DNA e supportare la proliferazione delle cellule anche in presenza di difetti relativi ad alcune proteine replicative. In questo meccanismo, il complesso DNA endonucleasico MUS81/EME1 avrebbe il ruolo cruciale di processare il DNA che si sta replicando, introducendo delle rotture necessarie al successivo superamento di alcuni ostacoli da parte del macchinario di replicazione.
Nello studio, finanziato grazie ai fondi del Ministero della Salute – Ricerca Finalizzata e Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc), il gruppo guidato dal dottor Pichierri e dalla dottoressa Franchitto ha evidenziato che il funzionamento deregolato del complesso DNA endonucleasico MUS81/EME1 in cellule difettive del gene BRCA2 (uno dei geni di predisposizione al carcinoma mammario e ovarico) induce una resistenza al trattamento con Olaparib, uno degli inibitori di PARP maggiormente utilizzati in clinica.
Le rotture al DNA
La funzione deregolata del complesso MUS81/EME1 nel corso della replicazione cellulare determina la formazione di rotture al DNA, le quali provvederebbero ad attivare un meccanismo di riparazione indipendente dalla proteina BRCA2, bypassandone così l’assenza e la connessa sensibilità agli inibitori di PARP.
«Le rotture indotte al DNA in questo contesto sarebbero quindi riparate attraverso un sistema dipendente da una DNA Polimerasi “speciale” la Polimerasi Theta, suggerendo che tale enzima potrebbe essere una speciale vulnerabilità di questi tipi di tumori» viene chiarito nello studio.
Questa scoperta potrebbe portare in futuro a definire nuove opzioni terapeutiche in grado di contrastare la resistenza al trattamento, oltre che allo sviluppo di un biomarcatore per individuare i pazienti che risponderebbero poco agli inibitori di PARP.
Fonte:
- Blandino F, Malacaria E, Figlioli C, Noto A, Pugliese GM, Franchitto A, Pichierri P. Phosphorylation status of MUS81 is a modifier of Olaparib sensitivity in BRCA2-deficient cells. Nucleic Acids Res. 2023 May 31:gkad470.
