Glucocorticoidi e infiammazione: novità terapeutiche

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I glucocorticoidi sono utilizzati per il trattamento di patologie infiammatorie e autoimmuni, tuttavia è necessario tenere presenti i possibili effetti collaterali associati al loro uso

Gli ormoni glucocorticoidi (GC) rappresentano la terapia principale per diverse malattie infiammatorie e autoimmuni: asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, morbo di Crohn, colite ulcerosa, glomerulonefrite immuno-mediata, artrite reumatoide (AR), lupus eritematoso sistemico e sclerosi multipla. La soppressione dei processi infiammatori da parte dei GC provoca una forte attenuazione dei sintomi, che, in alcuni casi, può salvare la vita. Tuttavia, i GC sono associati a forti effetti collaterali come ipertensione, iperglicemia, osteoporosi, sindrome di Cushing e disturbi dell’umore. Tutti questi effetti avversi riflettono il ruolo fisiologico dei GC endogeni nella regolazione del metabolismo, delle risposte cellulari allo stress e del controllo omeostatico della crescita e della sopravvivenza delle cellule.

I GC sintetici più utilizzati in terapia (prednisolone, metilprednisolone, betametasone, desametasone) hanno un’attività mineral-corticoide trascurabile. Tuttavia, mantengono un’azione inibitoria sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e sui vari effetti metabolici che sono responsabili dei gravi effetti collaterali che si verificano durante la terapia antinfiammatoria con GC. Sebbene l’uso dei GC nella pratica clinica sia consolidato da molto tempo, la maggior parte dei meccanismi molecolari di azione di questi ormoni sono stati definiti solo di recente. Di seguto presentiamo gli effetti antinfiammatori mediati dai GC nelle cellule del sistema immunitario.

Glucocorticoidi
Sebbene l’uso dei Glucocorticoidi nella pratica clinica sia consolidato, la maggior parte dei loro meccanismi molecolari di azione è stata definita solo di recente

Meccanismi molecolari dei GC

Praticamente tutti gli effetti cellulari indotti dalle concentrazioni o dosi fisiologiche e farmacologiche dei GC sono mediati dalle interazioni con il recettore dei glucocorticoidi (GR), un fattore di trascrizione che appartiene alla superfamiglia dei recettori nucleari. Al legame del ligando, il GR migra al nucleo e si lega agli elementi di risposta GC (GRE) nelle regioni promotrici dei geni bersaglio, portando così alla regolazione positiva o negativa della trascrizione di centinaia di geni. Il legame tra GR attivato e GRE positivo provoca l’attivazione genica; d’altra parte GR può anche reprimere la trascrizione legandosi a GRE negativi (nGREs). È da notare come la ricerca più recente sul modello di legame del GR spieghi come essa sia dovuta al fatto che, nonostante il GR sia presente in quasi tutti i tessuti del nostro corpo, ha un effetto specifico del tipo di cellula ampiamente distinto in tessuti diversi a seconda anche della variazione dei meccanismi epigenetici. Inoltre, il GR può anche associarsi ad altri fattori di trascrizione, regolando così la loro regolazione trascrizionale.

Gli sforzi dei ricercatori per separare l’attivazione di geni benefici da quella di geni dannosi modulando l’attività di GR non hanno prodotto grandi risultati e la tossicità dei GC rimane un grosso problema nella pratica clinica. È importante notare come la complessità dell’attività trascrizionale del GR, a seconda dell’attivazione o della repressione dei geni bersaglio, è oggetto di intensa ricerca per identificare selettivi agonisti del GR (SEGRA). In questo modo, possono essere formate forme “dissociate” per eseguire la repressione di fattori di trascrizione come AP-1, con conseguenti effetti antinfiammatori, senza modulare l’attivazione genica, che è probabilmente responsabile degli effetti collaterali dei GC. L’efficacia in vivo dei SEGRA con effetti collaterali ridotti è stata studiata per il trattamento di malattie infiammatorie come AR, asma e colite. Tuttavia, nonostante alcune molecole SEGRA abbiano proprietà antinfiammatorie con effetti collaterali ridotti, il loro potenziale uso come agenti terapeutici è ancora oggetto di dibattito.

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