Diverse evidenze sperimentali hanno evidenziato il coinvolgimento dei recettori glutammatergici NMDA nella patogenesi e nel trattamento della depressione
È noto che i recettori NMDA possono essere ritrovati sia dentro che al di fuori della sinapsi glutammatergica; tuttavia, non è ancora stato chiarito se i recettori NMDA sinaptici ed extra-sinaptici svolgano un ruolo diverso nella patogenesi della malattia.
Utilizzando uno stress cronico di tipo sociale, che costituisce un modello sperimentale di comportamenti di tipo ansioso e depressivo, gli autori dello studio “The susceptibility to chronic social defeat stress is related to low hippocampal extrasynaptic NMDA receptor function” hanno osservato che topi suscettibili a questo tipo di stress mostrano una ridotta funzionalità dei recettori NMDA extra-sinaptici a livello della regione cerebrale nota come ippocampo.
Inoltre, gli stessi autori hanno osservato che aumentando il rilascio di glutammato attraverso l’antiporto cistina-glutammato oppure modulando la funzione dei recettori NMDA extrasinaptici attraverso l’utilizzo di apposite nanoparticelle rivestite di un agonista di questi recettori, che non possono entrare all’interno della sinapsi, è possibile prevenire il comportamento di evitamento sociale tipico dei topi sottoposti a stress cronico.
È interessante notare che la chetamina, un farmaco antidepressivo a rapida azione non ancora in commercio, blocca con maggiore potenza i recettori NMDA sinaptici rispetto a quelli extra-sinaptici.
Questi risultati suggeriscono che la suscettibilità e la resilienza dei topi a questo tipo di stress sociale è da mettere in relazione alla funzionalità dei recettori NMDA di tipo extra-sinaptico: cioè una loro ridotta funzionalità potrebbe significare una maggiore suscettibilità allo stress sociale mentre un’alta funzionalità di questi recettori glutammatergici extra-sinaptici conferirebbe resilienza nei confronti dello stesso stress.
L’evidenza che i recettori NMDA extra-sinaptici svolgano un ruolo importante nella suscettibilità allo stress potrebbe avere importanti implicazioni sulla patogenesi della depressione nell’uomo. Infatti, studi di spettroscopia di risonanza magnetica nucleare hanno rivelato che i livelli di glutammato nella corteccia mediale prefrontale, nella corteccia cingolata, nell’amigdala e nell’ippocampo dei pazienti depressi sono inferiori a quelli dei pazienti controllo.
iò potrebbe essere dovuto a una riduzione del numero di astrociti che regolano le concentrazioni di neurotrasmettitori come il glutammato, suggerendo che ridotti livelli di glutammato potrebbero mediare i sintomi depressivi attraverso l’inattivazione dei recettori NMDA extra-sinaptici.
The susceptibility to chronic social defeat stress is related to low hippocampal extrasynaptic NMDA receptor function
YC. Tse, J. Lopez, A. Moquin, SMA. Wong, D. Maysinger & TP. Wong
Neuropsychopharmacology doi:10.1038/s41386-019-0325-8
